¿Anticuerpos anti-Paternales?

La primera pregunta que le surge a un inmunólogo cuando escucha hablar sobre los anticuerpos anti-paternales y su (supuesta) relación con el fallo reproductivo recurrente es precisamente, ¿qué son los anticuerpos anti-paternales? Quienes nos dedicamos a la Inmunología diagnóstica hospitalaria y realizamos pruebas analíticas para el trasplante de órganos estamos acostumbrados a encontrar que mujeres que han estado embarazadas presentan anticuerpos frente a moléculas HLA, que son diferentes entre personas. Estas moléculas que son distintas son vistas por el sistema inmune como extrañas, despertándolo y activando una respuesta que limitaría el éxito de los trasplantes de no ser por la utilización de fármacos inmunosupresores. ¿Son los anticuerpos anti-paternales anticuerpos anti-HLA?

Hace casi 30 años, cuando los métodos de detección de estas moléculas HLA y los anticuerpos que se desarrollan frente a ellas no estaban tan bien caracterizados y estandarizados como hoy, se realizaron algunos estudios invitro que consistían en mezclar células inmunitarias (leucocitos o glóbulos blancos) de dos personas diferentes, irradiando previamente las provenientes de una de ellas y analizando si resultaban estimuladas las células de la otra persona. Si ocurría una activación suficiente, las células proliferarían (se multiplicarían) y si no, permanecerían inmutables.

Ésta es la descripción somera de un experimento básico y antiguo en Inmunología llamado cultivo mixto de linfocitos. Pues bien, en el contexto del fallo reproductivo, se hicieron estudios en los que se irradiaban los leucocitos de la pareja y se cultivaban junto con los leucocitos de la mujer para observar si estimulaban suficientemente su proliferación. Además, añadían al cultivo un control que limitaría el crecimiento de las células (suero con anticuerpos de personas de grupo sanguíneo cero, que contiene anticuerpos frente a los grupos A y B) y suero (la parte de la sangre que no contiene células) de la mujer en varias diluciones que podrían bloquear o no la proliferación de las células. Estos estudios afirmaban que cuando no ocurría proliferación era porque existían anticuerpos bloqueantes en su sangre frente a los leucocitos de la pareja y que esto ayudaría al sistema inmune de la madre a «tolerar» al embrión (que contiene moléculas maternas pero también paternas que pueden resultar diferentes a las de la madre). Así pues, estos anticuerpos bloqueantes del cultivo mixto linfocitario, o anticuerpos anti-paternales (APCA o anticuerpos citotóxicos anti-Paternales), ayudarían a la mujer con fallo reproductivo a tolerar los embriones provenientes de su pareja y conseguir una gestación viable.

Tengo que recalcar que una buena parte de las causas por las que la Inmunología de la Reproducción no ha avanzado tan rápido como otras áreas de la Inmunología y la inmunoterapia, es la consideración de que lo que ocurre en sangre es lo que ocurre en el endometrio. A día de hoy conocemos que la actividad del sistema inmune en la interfaz materno-embrionaria y materno-fetal es muy diferente de la actividad inmunitaria general, por lo que los cultivos mixtos linfocitarios no parecen muy buen modelo para predecir lo que ocurre durante la implantación embrionaria y la gestación.

Tanto se ha abusado de esta opacidad de conocimiento que incluso se han propuesto y realizado estudios en los que mujeres con más de 3 abortos han sido sometidas a vacunaciones repetidas con preparados de leucocitos provenientes de la pareja con el objetivo de generar estos llamados anticuerpos anti-paternales y que muy probablemente serán anticuerpos citotóxicos anti-HLA que no sólo pueden imposibilitar que la mujer reciba un órgano de su pareja (si fuese de un grupo sanguíneo compatible), sino que limitaría la posibilidad de recibir un órgano de otros millones de personas que comparten ciertas similitudes con las moléculas HLA de la pareja pero no son exactamente iguales. Por no hablar de la posibilidad de infección durante la manipulación, que debería hacerse en compartimentos estériles que denominamos salas blancas y de las que muy pocos centros hospitalarios disponen.

El estudio y el tratamiento según los anticuerpos anti-paternales parte de premisas erróneas. La generación de anticuerpos que resultan citotóxicos, es decir, con capacidad para inducir de una forma u otra la muerte de una célula diana a la que se adhiere, es un mecanismo contrario a la tolerancia del sistema inmune, que consiste justo en lo contrario, impedir la activación del sistema inmune. Además, incluso en el caso de que los anticuerpos APCA no resultasen citotóxicos y únicamente bloqueantes (no destruyen pero sí estorban), se ha postulado que su efecto recaería sobre los linfocitos T, pensando en similitudes que no son ciertas entre el embarazo y los trasplantes de órganos o de médula ósea. Cuanto más avanza el estudio de la tolerancia materno-fetal, menos contribución parecen tener estas células T y más los linfocitos NK, sobre los que estos anticuerpos anti-paternales no harían ningún efecto.

Por otro lado, sabemos que los embriones ocultan la producción de moléculas HLA de clase I (A, B) y de clase II, al tiempo que únicamente expresan moléculas HLA-C (que son estímulos necesarios para los receptores KIR y la necesaria activación normal de las células NK uterinas para el desarrollo de la implantación y la adaptación de las estructuras uterinas durante el primer trimestre). El hecho de que los embriones oculten sus moléculas HLA (salvo las HLA-C) es ya en sí un mecanismo de tolerancia que garantiza que el sistema inmune materno no «rechace» al embrión. Es más, un estudio reciente de 2010 que determina de forma moderna los anticuerpos anti-HLA, revela que la presencia de anticuerpos anti-HLA en la mujer se asocia con el fallo reproductivo.

Para mi asombro, he observado que aún se siguen publicando artículos acerca de este tipo de vacunación y los APCA, si bien achacan la falta de eficacia de la vacunación y del éxito final del procedimiento medido en embarazos viables y nacimientos, a la aparición de anticuerpos anti-fosfolípido que limitarían el éxito de esta mal llamada inmunoterapia; poniendo de manifiesto que existen toda una serie de causas inmunomediadas que explicarían el fallo reproductivo sin tener en cuenta los llamados anticuerpos anti-paternales y para los que sí disponemos de amplia evidencia científica y tratamientos.