BlogftReproducciónSAF

Pruebas Complejas en Fallo Reproductivo

Autoanticuerpos

Son anticuerpos dirigidos frente a proteínas que se encargan de la unión entre células. Aunque se buscan habitualmente en enfermedades de la piel como el pénfigo, la diana de los anticuerpos relacionados con los fallos de implantación y abortos tempranos no es la misma que en las enfermedades de la piel, por lo que los estudios de especificidad suelen ser negativos.

Son anticuerpos que se unen a determinadas proteínas asociadas a grasas que se encuentran en muchos tipos de células como en las paredes de los vasos sanguíneos aunque también en las células de la mucosa uterina y en las derivadas del desarrollo embrionario. Cuando se fijan a la célula diana pueden realizar varias funciones como activar la coagulación en el caso de las paredes vasculares o incluso cambiar el programa de funcionamiento de una célula, como en el endometrio. Un resultado positivo no se traduce en un riesgo inmediato para sufrir un episodio relacionado con activación de la coagulación (trombosis), al igual que un resultado negativo debe ser evaluado cuidadosamente cuando la sospecha de la presencia de anticuerpos anti-fosfolípido es alta. En estos casos recomiendo repetir la determinación en una laboratorio diferente. Esto se debe a que las técnicas de detección no están bien estandarizadas y no todos los kits de diagnóstico son capaces de detectar los anticuerpos de todos los pacientes. De igual manera, los profesionales debemos estar familiarizados con el diferente rendimiento de cada una de las técnicas de medida de estos anticuerpos, ya que los resultados no son directamente equivalentes ni puede establecerse el mismo umbral a partir del que considerar los valores como positivos.

Existen muchos anticuerpos anti-fosfolípido:

Los “clásicos” anti-Cardiolipina y anti-Beta-2-Glicoproteína-I (anti-B2GPI) que suelen determinarse son los IgG e IgM.

No obstante, existen otros anticuerpos anti-fosfolípidos llamados “no clásicos” porque se describieron o se vio su utilidad de forma posterior y que incluyen los anti-B2GPI de tipo IgA, los anti-fosfatidilserina/protrombina, los anti-anexina II, los anti-anexina V…

Los anticuerpos anti-fosfolípido pueden asociar elevación de células NK en sangre, asociándose a esta expansión la precocidad de los eventos obstétricos.

Los primeros a realizar son:

  • Anticoagulante Lúpico
  • Anticuerpos anti-Cardiolipina IgG
  • Anticuerpos anti-Cardiolipina IgM
  • Anticuerpos anti-Beta-2-Glicoproteína-I (B2GPI) IgG
  • Anticuerpos anti-Beta-2-Glicoproteína-I (B2GPI) IgM

Si los anteriores fueran negativos y hubiera sospecha de la presencia de anticuerpos anti-fosfolípido, sería preciso estudiar:

  • Anticuerpos anti-Beta-2-Glicoproteína-I (B2GPI) IgA
  • Anticuerpos anti-Fosfatidilserinaprotrombina (PS/PT) IgG
  • Anticuerpos anti-Fosfatidilserinaprotrombina (PS/PT) IgM
  • Anticuerpos anti-Anexina V IgG
  • Anticuerpos anti-Anexina V IgM

Cuando estudiamos parejas con fracaso reproductivo recurrente, es importante descartar la presencia de ciertas enfermedades autoinmunes. Comenzamos estudiando los anticuerpos más frecuentemente encontrados en estas enfermedades mediante la determinación de los anticuerpos anti-nucleares o ANA y los anticuerpos anti-antígenos extraíbles del núcleo (ENAs).

Algunas mujeres que padecen abortos recurrentes, infertilidad y amenorrea presentan una asociación con enfermedad celiaca. No está claro si existe un mecanismo directo entre la causa de los abortos y la respuesta anómala al gluten de la dieta. Para adultos, el estudio de la enfermedad celiaca comienza con la determinación de los anticuerpos anti-transglutaminasa-II de tipo IgA y descartar la presencia de un déficit selectivo de IgA (que el paciente no produzca anticuerpos de tipo IgA), ya que si esta circunstancia se diera, los anticuerpos anti-transglutaminasa-II IgA nunca podrían ser positivos y habría que buscar la presencia de otros anticuerpos de diferente tipo, como por ejemplo los IgG. Si los anticuerpos anti-transglutaminasa-II IgA fueran negativos sería interesante estudiar si la paciente presentara susceptibilidad genética a padecer enfermedad celiaca. Esto se realiza estudiando el denominado tipaje HLA de clase II y en concreto, buscando si presenta los alelos DQ2 (DQ2.5 o DQ2.2) y DQ8.

 

Alrededor de un 15% de mujeres con fallo reproductivo tiene positivos anticuerpos anti-tiroideos. Además, un alto porcentaje de ellas asocia elevación de células NK en sangre y mayor precocidad en la aparición de eventos obstétricos. Son:

  • Anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea (anti-TPO).
  • Anticuerpos anti-tiroglobulina (anti-TG).

Además, para tener una imagen completa se ha de estudiar:

  • TSH: hormona estimulante del tiroides. La produce el cerebro en respuesta a la necesidad de hormona tiroidea. Si está alta, es que hay necesidad de hormona tiroidea. Si está baja, existe exceso de hormona tiroidea.
  • T4L: es la hormona tiroidea en sí, producida por el tiroides.

Estudios genéticos

Los receptores KIR (Killer-Immunoglobulin like-Receptors) son unas proteínas que se encuentran en las células NK y se disponen tanto fuera de la célula como dentro de la misma. Pueden ser activadores (nombrados mediante una S, dado que a su porción intracelular se agregan señales activadoras) o inhibidores (codificados mediante una L, dado que a su porción intracelular se aproximan señales inhibitorias). La célula NK, al contrario que otros linfocitos, no dispone de un receptor específico que reconozca gérmenes determinados, sino que toma la decisión de activarse en función del número de receptores KIR que se activan. Si predomina la activación de los receptores KIR activadores (2DS1, 2DS2, 2DS3…), la célula NK tiende a activarse. Si predomina la activación de receptores KIR inhibidores (2DL1, 2DL2, 2DL3…), la célula NK tiende a inhibirse.

La prueba genotipo KIR es una prueba analítica en la que se estudia el material genético, en el caso de la Inmunología de la Reproducción, de la mujer que desea quedar embarazada. Consiste en una extracción de sangre como cualquier otra analítica, en la que se va a extraer ADN (o DNA) y se va a buscar la presencia o ausencia de los diversos genes KIR. Una misma persona puede haber heredado diferentes genes KIR en su ADN. Al conjunto de genes KIR de una persona lo denominamos genotipo KIR y vendría a ser como el manual de instrucciones para fabricar los receptores KIR. Diferente es el fenotipo KIR, es decir, la expresión en proteína de la actividad de esos genes, o la presencia real de los receptores KIR en la membrana de la célula NK.

Los resultados más habituales (todos ellos normales, pero unos más asociados con fallo reproductivo que otros) son:

  • KIR AA: esta combinación carece de los KIR activadores 2DS1, 2DS2 y 2DS3 y en cambio presenta receptores inhibidores para moléculas HLA-C de grupo C2. Es la más asociada con fallo reproductivo. Debe interpretarse junto al tipaje HLA-C de la paciente y la pareja.
  • KIR AB: presenta algún receptor activador para moléculas HLA-C.
  • KIR BB: presenta más de un receptor activador para moléculas HLA-C.

Los estímulos para los receptores KIR son variados, pero en el entorno del embrión, únicamente existe un tipo de molécula que ejerce de “ligando” o estímulo para los receptores KIR. Ese tipo de molécula es la denominada “HLA-C”. Las moléculas HLA son algo así como un gran escaparate en el que se cargan proteínas en pequeños trocitos. De esta forma las células muestran su actividad interna al Sistema Inmune. La idea fundamental detrás de todo esto es asegurar que las células están fabricando proteínas de un modo correcto. Si no fuera así, el sistema inmune reconocería estos cambios o mutaciones y sería capaz de acabar con esa amenaza.

Podríamos decir que las células NK están ciegas para la proteína que se carga en las moléculas HLA-C, y que únicamente reconocen un determinado aminoácido que nunca varía en la posición 80 de las moléculas HLA-C. Si ese aminoácido es Aspartato, la molécula HLA-C se clasifica como C1 (HLA-C1). Si el aminoácido fuera Lisina, la molécula HLA-C se clasifica como C2 (HLA-C2). Así, las diferentes moléculas HLA-C se clasifican en C1 y C2.

Las moléculas HLA-C clasificadas como C1 (HLA-C1) son capaces de unirse y estimular a los receptores KIR 2DS2, 2DL2 y 2DL3, entre otros. Las moléculas HLA-C clasificadas como C2 (HLA-C2) son capaces de unirse y estimular a los receptores KIR 2DS1 y 2DL1, fundamentalmente.

No obstante, la fuerza con la que ocurre el estímulo no es la misma siempre, siendo más fuertes los estímulos inhibitorios que los activadores. De esta forma, conocemos que existen algunas combinaciones HLA-C y genotipo KIR que resultan en una mayor frecuencia de problemas obstétricos como fallo de implantación y abortos tempranos, preeclampsia, restricción de crecimiento intrauterino o en el extremo contrario, mayor peso al nacer.

La combinación más conocida que puede asociarse al fallo reproductivo es la que traduce la ausencia de receptores KIR activadores (genotipo KIR AA) y HLA-C embrionario de tipo C2 aportado por el varón (o donante de esperma y/o óvulo, según situaciones). Por tanto, sería interesante valorar al mismo tiempo genotipo KIR y tipaje HLA-C de las personas que vayan a aportar material genético al embrión.

  • HLA C1: C*01/*03/*07/*08/*12/*14/*16.
  • HLA C2: C*02/*04/*05/*06/*15/*17/*18.
  • Factor V de Leyden
  • Mutación G20210A en factor II o Protrombina
  • Mutaciones C677T y A1298C en MTHFR.

Otros estudios

  • Insulina
  • HOMA-IR
  • Glucemia basal
  • Homocisteína

Dependiendo de los resultados y la sospecha clínica pueden solicitarse otros estudios, como por ejemplo los anticuerpos encontrados en la Diabetes Mellitus tipo I como los anti-insulina, los anti-transportador de Zinc o los anti-GAD65.

  • Dímero-D
  • Proteína S
  • Proteína C
  • Factor VIII

Ratio sFlt-1/PIGF en suero: Es la relación entre los factores anti-angiogénicos y pro-angiogénicos que segrega la placenta y que se han visto alterados en mujeres con preeclampsia. Se realiza en el segundo trimestre de gestación a partir de la semana 20 y permite conocer si la embarazada desarrollará síntomas de preeclampsia con varias semanas de antelación. La preeclampsia es una entidad que afecta a la gestación humana asociando elevación de la tensión arterial, diversa sintomatología y eliminación de proteínas en orina. Las pacientes con anticuerpos anti-fosfolípido tienen más riesgo de desarrollar esta complicación. También se ha visto en ciertas combinaciones KIR y otras enfermedades autoinmunes.

Las utilizamos básicamente como marcador inflamatorio o para indagar sobre la existencia de procesos en los que el sistema inmune se ha activado pero desconocemos su causa, como por ejemplo cuando están presentes anticuerpos anti-tiroideos o anticuerpos anti-fosfolípido,  u otros autoanticuerpos.

  • Células NK totales CD3-CD56+/CD16+
  • Células NK citotóxicas CD3-CD56+CD16+
  • Células NKT CD3+CD56+/CD16+

Un comentario en “Pruebas Complejas en Fallo Reproductivo

Deja un comentario