Genotipo KIR y Tipaje HLA-C

Las células NK o Natural Killer son un tipo de glóbulo blanco (leucocito) que forma parte del grupo de células que constituyen los linfocitos, integrado además por linfocitos B -las células encargadas de comenzar la producción de los anticuerpos- y los linfocitos T -las células encargadas de orquestar las respuestas del sistema inmune y defendernos de agresiones que han llegado al interior de nuestras células-.

Aunque su nombre puede dar lugar a equívocos en cuanto a su función en la implantación embrionaria y el desarrollo de la gestación en el primer trimestre, las células NK tienen un papel beneficioso para el embarazo que únicamente hemos comenzando a vislumbrar. Este papel tiene que ver con la adaptación de una serie de cambios en la arquitectura vascular y del endometrio.

Los receptores KIR (Killer-Immunoglobulin like-Receptors) son unas proteínas que se encuentran en las células NK y se disponen tanto fuera de la célula como dentro de la misma. Pueden ser activadores (nombrados mediante una S, dado que a su porción intracelular se agregan señales activadoras) o inhibidores (codificados mediante una L, dado que a su porción intracelular se aproximan señales inhibitorias). La célula NK, al contrario que otros linfocitos, no dispone de un receptor específico que reconozca gérmenes determinados, sino que toma la decisión de activarse en función del número de receptores KIR que se activan. Si predomina la activación de los receptores KIR activadores (2DS1, 2DS2, 2DS3…), la célula NK tiende a activarse. Si predomina la activación de receptores KIR inhibidores (2DL1, 2DL2, 2DL3…), la célula NK tiende a inhibirse.

La prueba genotipo KIR es una prueba analítica en la que se estudia el material genético, en el caso de la Inmunología de la Reproducción, de la mujer que desea quedar embarazada. Consiste en una extracción de sangre como cualquier otra analítica, en la que se va a extraer ADN (o DNA) y se va a buscar la presencia o ausencia de los diversos genes KIR. Una misma persona puede haber heredado diferentes genes KIR en su ADN. Al conjunto de genes KIR de una persona lo denominamos genotipo KIR y vendría a ser como el manual de instrucciones para fabricar los receptores KIR. Diferente es el fenotipo KIR, es decir, la expresión en proteína de la actividad de esos genes, o la presencia real de los receptores KIR en la membrana de la célula NK. Estamos trabajando para poder ofrecer estudios de fenotipo KIR que nos ayuden a entender algunas situaciones.

Me he extendido sobre los receptores KIR, activadores e inhibidores pero nada sobre quién estimula a tales receptores. Los estímulos para los receptores KIR son variados, pero en el entorno del embrión, únicamente existe un tipo de molécula que ejerce de «ligando» o estímulo para los receptores KIR. Ese tipo de molécula es la denominada «HLA-C». Las moléculas HLA son algo así como un gran escaparate en el que se cargan proteínas en pequeños trocitos. De esta forma las células muestran su actividad interna al Sistema Inmune. La idea fundamental detrás de todo esto es asegurar que las células están fabricando proteínas de un modo correcto. Si no fuera así, el sistema inmune reconocería estos cambios o mutaciones y sería capaz de acabar con esa amenaza.

Podríamos decir que las células NK están ciegas para la proteína que se carga en las moléculas HLA-C, y que únicamente reconocen un determinado aminoácido que nunca varía en la posición 80 de las moléculas HLA-C. Si ese aminoácido es Aspartato, la molécula HLA-C se clasifica como C1 (HLA-C1). Si el aminoácido fuera Lisina, la molécula HLA-C se clasifica como C2 (HLA-C2). Así, las diferentes moléculas HLA-C se clasifican en C1 y C2.

Las moléculas HLA-C clasificadas como C1 (HLA-C1)  son capaces de unirse y estimular a los receptores KIR 2DS2, 2DL2 y 2DL3, entre otros. Las moléculas HLA-C clasificadas como C2 (HLA-C2) son capaces de unirse y estimular a los receptores KIR 2DS1 y 2DL1, fundamentalmente.

No obstante, la fuerza con la que ocurre el estímulo no es la misma siempre, siendo más fuertes los estímulos inhibitorios que los activadores. De esta forma, conocemos que existen algunas combinaciones HLA-C y genotipo KIR que resultan en una mayor frecuencia de problemas obstétricos como fallo de implantación y abortos tempranos, preeclampsia, restricción de crecimiento intrauterino o en el extremo contrario, mayor peso al nacer.

La combinación más conocida que puede asociarse al fallo reproductivo es la que traduce la ausencia de receptores KIR activadores (genotipo KIR AA) y HLA-C embrionario de tipo C2 aportado por el varón (o donante de esperma y/o óvulo, según situaciones), aunque existen otras combinaciones de genotipo KIR que también podrían comportarse funcionalmente como un resultado AA.

Por tanto, sería interesante valorar al mismo tiempo genotipo KIR y tipaje HLA-C de las personas que vayan a aportar material genético al embrión. Estos estudios están aún en desarrollo y como he recalcado antes, existen algunas situaciones que no entendemos en profundidad. Es necesario ponderar el riesgo que una combinación adversa podría suponer y valorarla a fondo, junto con la historia reproductiva de la pareja, los tratamientos administrados previamente y la presencia de otros factores de riesgo o causas que justifiquen o expliquen en parte el fallo reproductivo.

Grupo C1: HLA-C*01, HLA-C*03, HLA-C*07, HLA-C*08, HLA-C*12, HLA-C*14 y HLA-C*16

Grupo C2: HLA-C*02, HLA-C*04, HLA-C*05, HLA-C*06, HLA-C*15, HLA-C*17 y HLA-C*18